Genética

As importinas da ansiedade

As importinas da ansiedade

O descobrimento de um novo mecanismo neural por trás da ansiedade aponta para possíveis tratamentos.

Segundo algumas estimativas, até uma em cada três pessoas em todo o mundo sofrem de ansiedade severa em suas vidas. Em um estudo publicado hoje na revista Cell Reports, pesquisadores do Instituto Weizmann de Ciências revelaram um mecanismo até então desconhecido por trás da ansiedade. Tentar entender essa trajetória bioquímica pode ajudar a desenvolver novas terapias para aliviar os sintomas de ansiedade.

 

“Os medicamentos atuais contra a ansiedade têm eficácia limitada ou efeitos colaterais indesejáveis, o que também limita sua utilidade. Nossas constatações poderão ajudar a superar essas limitações. Em uma pesquisa subsequente, já identificamos uma série de candidatos a medicamentos cujo alvo são as vias recentemente descobertas.”

Prof. Mike Fainzilber
Departamento de Ciências Biomoleculares
Instituto Weizmann de Ciências

 

O laboratório do Prof. Mike Fainzilber no Departamento de Ciências Biomoleculares do Instituto estudou por cerca de duas décadas as funções neuronais das proteínas conhecidas como importinas. Essas proteínas, encontradas em todas as células, transportam moléculas para o núcleo. O trabalho anterior do laboratório concentrou-se no sistema nervoso periférico (todos os tecidos nervosos no organismo, exceto o cérebro e a espinha dorsal). O estudante de pós-doutorado Dr. Nicolas Panayotis, que se juntou ao grupo em 2012, decidiu descobrir se algumas importinas também desempenham uma função no sistema nervoso central, ou seja, no cérebro e na espinha dorsal.

Panayotis e seus colegas estudaram cinco castas de camundongos, modificados por engenharia genética no laboratório do Prof. Michael Bader no centro de medicina molecular Max Delbrück em Berlim, eliminando genes da subfamília alfa de importinas. Os pesquisadores submeteram esses camundongos a uma bateria de ensaios comportamentais e descobriram que uma das castas – a que não expressava importinas alfa-5 – se destacava de forma exclusiva: Esses camundongos não demonstravam ansiedade em situações de estresse, ao serem deixados em grandes áreas expostas ou em uma plataforma muito elevada e aberta.

Os pesquisadores verificaram então como esses camundongos “mais calmos” se diferenciavam dos demais em termos de expressão genética em determinadas regiões do cérebro envolvidas no controle da ansiedade. Análises computadorizadas indicaram o MeCP2, um gene regulador que sabidamente afeta comportamentos de ansiedade. Constatou-se então que a importina alfa-5 era crítica para permitir a entrada do MeCP2 no núcleo dos neurônios. Mudanças nos níveis de MeCP2 no núcleo, por sua vez, afetaram os níveis de uma enzima envolvida na produção de uma molécula sinalizadora, conhecida como S1P. Nos camundongos sem a importina alfa-5, o MeCP2 não era capaz de entrar no núcleo dos neurônios controladores da ansiedade, reduzindo assim a sinalização da S1P e a ansiedade por conseguinte.

Na esquerda, neurônios do cérebro de camundongo normal onde a molécula MeCP2 (vermelha), relacionada a comportamento ansioso ingressa no núcleo (azul) dos neurônios. A direita, em camundongo geneticamente modificado sem a proteína importina alfa 5, a molécula MeCP2 (vermelha), relacionada a comportamento ansioso permanece fora do núcleo (azul) dos neurônios.

 

Após a realização de experimentos adicionais para confirmar que haviam de fato descoberto um novo mecanismo regulador da ansiedade no cérebro, os pesquisadores passaram a buscar moléculas que pudessem modificar esse mecanismo. Eles chegaram à conclusão de que já existem medicamentos que modulam a sinalização da S1P; um desses compostos, a fingolimode, é utilizado para tratar diversos tipos de esclerose. Quando os pesquisadores testaram os efeitos da fingolimode em camundongos normais, as cobaias demonstraram níveis mais baixos de ansiedade, semelhantes aos dos camundongos modificados geneticamente para eliminar o gene da importina alfa-5. Além disto, os pesquisadores encontraram um relato mais antigo, de um experimento clínico com fingolimode, segundo o qual o medicamento exercia um efeito calmante em pacientes com esclerose múltipla. O novo estudo poderá agora ajudar a explicar por que isto acontecia.

“Nossas constatações abriram um novo caminho para a pesquisa dos mecanismos da
ansiedade” – disse Panayotis. “Se compreendermos exatamente como a via que descobrimos controla a ansiedade, isto poderá nos ajudar a desenvolver novos medicamentos, ou a direcionar a utilização dos que já estão disponíveis, para aliviar os sintomas.”

Fainzilber: “Os medicamentos atuais contra a ansiedade têm eficácia limitada ou efeitos
colaterais indesejáveis, o que também limita sua utilidade. Nossas constatações poderão
ajudar a superar essas limitações. Em uma pesquisa subsequente, já identificamos uma série de candidatos a medicamentos cujo alvo são as vias recentemente descobertas.”

As constatações do estudo também representam uma nova luz sobre distúrbios genéticos
raros, caracterizados por mutações no gene MeCP2: A síndrome de Rett e a síndrome de
duplicação de MeCP2. Ambas são caracterizadas pela ansiedade, entre outros sintomas. A
identificação precisa do mecanismo responsável pela entrada de MeCP2 no núcleo dos
neurônios poderá, futuramente, ajudar a desenvolver terapias para essas doenças.

Participaram dessa pesquisa: Dr. Shachar Y. Dagan, Anna Meshcheriakova, Dr. Sandip Koley, Dra. Letizia Marvaldi, Didi-Andreas Song and Prof. Eitan Reuveny do Departamento de Ciências Biomoleculares do Instituto Weizmann; Dr. Anton Sheinin da Universidade de Tel Aviv; Prof. Izhak Michaelevski da Universidade de Ariel; Dr. Michael M. Tsoory do Departamento de Recursos Veterinários do Instituto Weizmann; Dra. Franziska Rother, Prof. Enno Hartmann e Prof. Michael Bader do Centro de Medicina Molecular Max Delbrück em Berlim, Alemanha; Dr. Mayur Vadhvani e Profa. Britta Eickholt da Charité Universitätsmedizin, também em Berlim.

A pesquisa do Prof. Michael Fainzilber tem o apoio do Laboratório Laraine e Alan A. Fischer de Espectrometria de Massa Biológica; da Fundação de Pesquisa Médica da Dra. Miriam e Sheldon G. Adelson; o Programa Zuckerman de Liderança em STEM; a Fundação Rising Tide; Sr. e Sra. Lawrence Feis; o espólio de Florence e Charles Cuevas; o espólio de Lilly Fulop; e o Conselho Europeu de Pesquisa. O Prof. Fainzilber é o titular da cadeira professoral de neurociências moleculares de Chaya.

 

Medicina Personalizada: sucesso da Genética, Big Data, Machine Learning e Colaboração com os médicos

  Medicina Personalizada: sucesso da Genética, Big Data, Machine Learning e Colaboração com os médicos

 

Cientistas do Instituto Weizmann de Ciências (WIS) e médicos hemato-oncologistas de Israel desenvolveram uma nova tecnologia que permite criar o perfil detalhado do mieloma, o segundo câncer do sangue mais comum.

O mieloma múltiplo acontece quando as células da medula que produzem anticorpos se proliferam fora de controle. Cada paciente é único e os testes de sangue são incapazes de identificar a doença no início, bem como classificar qual paciente precisa de qual tratamento.

A nova tecnologia publicada na Nature Medicine permite identificar a genética única das células tumorais tanto em estádios pré-cancerosos como em pós-tratamento e recaída.

História: o médico Dr. Guy Ledergor e o pesquisador Dr. Assaf Weiner, do grupo do Prof. Ido Amit, do Departamento de Imunologia do WIS, junto ao Prof. Amos Tanay, do Departamento de Matemática Aplicada e Regulação Biológica e Ciências da Computação, pensaram que um método altamente sensível desenvolvido pelo grupo poderia ser uma nova forma de enfrentar o mieloma múltiplo. O novo método sequencia o RNA em milhares de células individuais do sangue do paciente ou da medula óssea, permitindo capturar o programa genético específico que está ativo em cada célula.

O Programa Bench to Bedside (da bancada ao leito) do WIS liderado pelo prof. Gabi Barbash ajudou a recrutar a colaboração de todos os departamentos de hemato-oncologia de Israel. Sequenciando dezenas de milhares de células de pacientes e de pessoas saudáveis (grupo controle), concluiu-se que as pessoas saudáveis tinham perfis similares, mas os pacientes tinham perfil heterogêneo, que podia até ser mais de um em cada  indivíduo.

Os pesquisadores usaram enfoque de Machine learning para identificar células malignas em dezenas de milhares de células. Este rastreamento pode ser útil para diagnosticar sinais iniciais de muitas doenças no estádio pré-canceroso ou recaídas pós-quimioterapia, sendo parte de um enfoque personalizado. Permitirá que sejam tomadas decisões baseadas no perfil individual das células de cada paciente.

“Estamos desenvolvendo colaborações similares entre pesquisadores baseados em hospitais e pesquisadores de ciência básica para avançar no diagnóstico e tratamento de  outras doenças” disse o Prof. Gabi Barbash.

“Até agora, a analise genômica de uma única célula estava confinada a um número pequeno de laboratórios de pesquisa.

Estamos constantemente empurrando os limites desta tecnologia para convertê-la em uma  erramenta diagnóstica” disse prof. Amit.

“Estamos ingressando em uma era que o Big data e a Machine learning vão possibilitar aos médicos obter novas perspectivas e compreender doenças devastadoras como o mieloma múltiplo” – disse o Dr. Weiner. “No futuro, talvez os médicos possam seguir as doenças em tempo real, em cada paciente, e tratar de forma personalizada antes da aparição dos sintomas“ – acrescentou o Dr. Ledergor.

Saiba mais: Profiling killer warm blood