Abordagem combinada oferece esperança a pacientes com câncer de pulmão que desenvolvam resistência a medicamentos
O câncer de pulmão é a causa mais comum de morte por malignidade, o que corresponde aproximadamente a um quinto das mortes por câncer em todo o mundo, segundo a estimativa da Organização Mundial da Saúde. Os novos medicamentos tratam subtipos específicos desse câncer ao serem direcionados para as mutações genéticas características de cada subtipo.
Resposta ao tratamento em células cancerosas: A abundância de receptores de EGFR (linha superior) e HER2 (linha inferior) é reduzida quando as células são expostas à terapia tripla – Tagrisso, Erbitux e Herceptin (coluna à direita) e aos dois anticorpos, Erbitux e Herceptin (se- gundo a partir da coluna à direita), mas não quando são expostas apenas ao Tagrisso (segunda coluna a partir da esquerda) ou a nenhuma terapia (coluna à esquerda).
Em média, em cerca de 12% dos pacientes com câncer de pulmão – a maioria não fumadora – a malignidade resulta de uma mutação em um gene designado EGFR. Esse gene codifica um receptor localizado na membrana celular. A “cabeça”, a parte exterior na superfície celular, se liga a um fator de crescimento que transmite um sinal de crescimento à célula; as “pernas”, a parte localizada no interior da célula, funciona como uma enzima que transmite o sinal ao núcleo celular. A mensagem de crescimento do EGFR estimula a divisão celular, o que normalmente atende a uma finalidade desejável – por exemplo, ajudar tecidos a cicatrizar – mas uma mutação na parte interna do receptor pode provocar a divisão descontrolada da célula, originando câncer.
É possível ajudar pacientes com a mutação do EGFR por meio de pequenas moléculas conhecidas como inibidores da quinase, que bloqueiam a mutação, impedindo que o EGFR gere um sinal de divisão descontrolada. Esses medicamentos funcionam muito melhor do que a quimioterapia: são mais eficazes e causam menos efeitos secundários, e podem ser tomados em comprimidos ao invés de injeções. O problema é que, em aproximadamente 10 a 14 meses, muitos dos pacientes desenvolvem uma mutação secundária no EGFR. Isso causa a recidiva dos tumores, pois permite que o EGFR contorne o inibidor da quinase.
Em 2015, um novo inibidor de quinase conhecido pelo nome comercial Tagrisso, que bloqueia essa secunda mutação, foi aprovado para uso clínico nos casos em que o tumor de pulmão cresce novamente.
O Tagrisso ajuda, mas geralmente não por muito tempo. De novo, em aproximadamente 10 a 14 meses, uma terceira mutação ou outras alterações surgem no gene EGFR, causando outra recidiva.
“Isso, claro, é um pesadelo para os pacientes, suas famílias e médicos”, afirma o Prof. Yosef Yarden, do Departamento de Regulação Biológica. “Desenvolvemos uma nova abordagem que funciona em camundongo e pode ajudar a aliviar essa situação frustrante caso seja comprovado que o nosso método funcione em humanos.”
Em colaboração com médicos do Centro Médico Chaim Sheba em Tel Hashomer, Israel, a equipe de Yarden experimentou uma terapia combinada. Foi administrado Tagrisso e um medicamento que bloqueia o EGFR na superfície celular a camundongos implantados com células de câncer de pulmão humanas. Esse medicamento foi o Erbitux, um anticorpo que se liga à parte exterior do EGFR, impedindo que a célula receba a mensagem de crescimento. O Tagrisso que os camundongos receberam funciona dentro da célula, impedindo que a parte interna do EGFR, a quinase estimuladora do crescimento, retransmita o sinal de crescimento.
Essa tentativa original de uma terapia combinada tinha sido malsucedida, provavelmente porque quando o EGFR é bloqueado na superfície da célula, ele chama um “parente” próximo, um receptor chamado HER2, para surgir na membrana celular. Portanto, no novo estudo, os pesquisadores administraram aos camundongos uma terapia combinada tripla que, além do Tagrisso, incluía dois anticorpos ao invés de um: o Erbitux e um medicamento chamado Herceptin, que bloqueia o HER2.
Dessa vez, a abordagem funcionou. Os tumores reduziram consideravelmente e não cresceram novamente durante a administração do tratamento combinado triplo aos camundongos. O uso dessa abordagem em pacientes humanos deve ser facilitado pelo fato de ambos os anticorpos serem medicamentos já aprovados para uso contra outros cânceres: o Erbitux é usado no câncer colorretal e o Herceptin no câncer de mama.
“Caso seja confirmado em humanos, a nova terapia combinada pode ajudar a prolongar a vida de diversos milhares de pacientes com câncer de pulmão que atualmente desenvolvem resistência aos inibidores de quinase”, afirma Yarden.
A equipe de pesquisa incluiu a Dra. Donatella Romaniello, Luigi Mazzeo, Dr. Maicol Mancini, Dra. Ilaria Marrocco, Ashish Noronha, Matthew Kreitman, Dra. Swati Srivastava, Dra. Soma Ghosh e Dra. Moshit Lindzen do Departamento de Regulação Biológica, bem como o Dr. Tomer Meir Salame do Departamento de Ciências da Vida (Life Sciences Core Facilities Department). Os cientistas do Instituto Weizmann colaboraram com os Drs. Amir Onn e Jair Bar, médicos do Centro Médico Sheba.
A investigação do Prof. Yosef Yarden é apoiada pela Fundação de Investigação Médica Dra. Miriam e Sheldon G. Andelson (Dr. Miriam and Sheldon G. Andelson Medical Research Foundation); o Instituto de Pesquisa de Terapias para o Câncer Dwek (Dwek Institute for Cancer Therapy Research), presidida por ele; Rising Tide; o Laboratório de Pesquisa sobre Câncer Marvin Tanner (Marvin Tanner Laboratory for Research on Cancer; o Fundo Familiar Comisaroff (Comisaroff Family Trust); e o Conselho Europeu de Pesquisa (European Research Council). O Prof. Yarden é responsável pela Cadeira Professoral Harold e Zelda Goldenberg de Biologia Celular e Molecular.
