Abordagem terapêutica inovadora pode trazer nova esperança na batalha contra COVID-19
18.08.2021
Em um novo estudo publicado na Nature Microbiology, pesquisadores do Instituto Weizmann de Ciências, juntamente com colaboradores do Instituto Pasteur, França, e do Instituto Nacional de Saúde (NIH), nos EUA, oferecem uma nova abordagem terapêutica para combater o coronavírus. Em vez de atingir a proteína viral responsável pela entrada do vírus na célula, a equipe de pesquisadores abordou a proteína na membrana de nossas células que permite essa entrada. Usando um método avançado de evolução artificial desenvolvido por eles, os pesquisadores geraram uma “super rolha” molecular que obstrui fisicamente essa “porta de entrada”, impedindo assim que o vírus se prenda à célula e entre nela.
A maioria das terapias potenciais e vacinas atuais para SARS-CoV-2 tem como alvo a chamada proteína de pico encontrada no envelope externo do vírus. Essa proteína, no entanto, é propensa a mutações que corroem a eficácia dos tratamentos. “Como o vírus está em constante evolução, temos nos focado no receptor humano não evolutivo chamado ACE2, que atua como o local de entrada para o vírus”, diz o Prof. Gideon Schreiber, do Departamento de Ciências Biomoleculares do Weizmann, que supervisionou o novo estudo. Essa abordagem não é suscetível a novas variantes emergentes do vírus, que é um dos principais desafios no combate à pandemia.
O receptor ACE2, ligado à membrana das células epiteliais pulmonares e outros tecidos, é uma enzima importante para regular a pressão arterial. Portanto, por mais tentador que seja simplesmente bloquear este receptor para impedir a entrada do SARS-CoV-2, qualquer estratégia desse tipo não deve interferir na função do ACE2. Prof. Schreiber, cujo laboratório é especializado em estudar interações entre proteínas, se propôs a desenvolver uma pequena molécula de proteína que poderia se ligar ao ACE2 melhor do que o SARS-CoV-2, e sem afetar a atividade enzimática do receptor.
Liderados pelo Dr. Jiří Zahradník, um pós-doutorando do grupo de Schreiber, os pesquisadores começaram identificando o domínio de ligação do SARS-CoV-2: a sequência relativamente curta da proteína de pico que se liga fisicamente ao ACE2. Usando o próprio domínio de ligação receptora do vírus como arma contra ele, Zahradník realizou várias rodadas de “evolução no tubo de ensaio”, em uma cepa de levedura geneticamente modificada. Como a levedura pode ser facilmente manipulada, Zahradník foi capaz de estudar rapidamente milhões de mutações diferentes que se acumularam no curso desta evolução artificial, um processo que imita a evolução natural em um ritmo acelerado. Em última análise, o objetivo era encontrar uma pequena molécula que seria significativamente “mais pegajosa” do que a versão viral original.
A equipe do Prof. Schreiber também forneceu fortes evidências a favor da hipótese de que o SARS-CoV-2 se torna mais contagioso quando as mutações melhoram seu ajuste ao ACE2. Os pesquisadores descobriram que logo após a primeira rodada de seleção, as variantes produzidas em laboratório com maior capacidade de ligação ao ACE2, tinham mutações semelhantes às variantes do SARS-CoV-2 mais contagiosas, como a Alfa, Beta e Gama. Surpreendentemente, a agora difundida variante Delta, é diferente. Para ser mais infecciosa evita parcialmente a detecção pelo sistema imune.
Finalmente, Zahradník isolou um pequeno fragmento de proteína com uma capacidade de ligação 1.000 vezes mais forte do que a original do qual evoluiu. Essa “super rolha” não apenas se encaixava perfeitamente ao ACE2, como permite conservar a atividade enzimática do ACE2 – exatamente como os pesquisadores pretendiam. Além disso, devido à forte ligação, concentrações muito baixas da molécula recém-projetada foram necessárias para alcançar o efeito de bloqueio desejado.
Para desenvolver um potencial método de administrar a molécula como medicamento, o Prof. Schreiber e sua equipe, tiveram a colaboração de outro departamento do Instituto Weizmann de Ciências, o de Ciências Terrestres e Planetárias! Juntos, eles criaram um spray que permitiria que a molécula desenvolvida fosse administrada por inalação aos pacientes.
Até agora, testes em hamsters infectados com SARS-CoV-2, obtiveram resultados preliminares indicando que este tratamento reduz significativamente os sintomas da doença, e sugerindo que pode ser um medicamento potencial.
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